КСЕЛЕВИЯ 100МГ. №28 ТАБ. П/П/О /БЕРЛИН ХЕМИ/

Ситаглиптин

таблетки

28

Рекомендуемая доза препарата Кселевия® составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии, или в комбинации с метформином, или производными сульфонилмочевины, или агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионами), или инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR-γ. Препарат Кселевия® может приниматься независимо от приема пищи. Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR-γ должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств. При комбинировании препарата Кселевия® с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития сульфон- индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания. Гипогликемия"). В случае если пациент пропустил прием препарата Кселевия®, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме препарата. Недопустим приём двойной дозы препарата Кселевия® в один и тот же день. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови ≤1,7 мг/дл у мужчин и ≤1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата Кселевия® не требуется. Ввиду необходимости коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, применение препарата Кселевия® у данной категории пациентов не показано (отсутствие риски на таблетке 100 мг и отсутствие дозировок 25 мг и 50 мг не позволяет обеспечить его режим дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести). Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения ситаглиптином и периодически в процессе лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Не требуется коррекции дозы препарата Кселевия® у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пожилые пациенты Не требуется коррекции дозы препарата Кселевия® у пожилых пациентов.

Препарат Кселевия® (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.
При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Кселевия® приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика:
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Сmах) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л*час при приеме 100 мг внутрь, Сmах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием ситаглиптина и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Кселевия® может назначаться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.
Метаболизм
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.
Выведение
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками - в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 330 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hОАТ-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающейся в диализе.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.
Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести; приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.
Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

- Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
- беременность, период грудного вскармливания;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз;
- детский возраст до 18 лет;
- почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (для данной дозировки - см. раздел "Способ применения и дозы").
С осторожностью:
Почечная недостаточность
Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Кселевия® (см. раздел "Способ применения и дозы. Пациенты с почечной недостаточностью").
Панкреатит
Были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Кселевия® и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Ситаглиптин в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.
По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18-24 недели) ситаглиптина в суточной дозе 100-200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших ситаглиптин. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.
Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была сходна с таковой при приеме плацебо (ситаглиптин 100 мг- 1,2%, ситаглиптин 200 мг- 0,9%, плацебо - 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме ситаглиптина в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приеме ситаглиптина в дозе 200 мг в сутки): боль в животе (ситаглиптин 100 мг - 2,3%, ситаглиптин 200 мг- 1,3%, плацебо - 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3,0%, 2,6%, 2,3%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Стартовая комбинированная терапия с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), метеоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1%, 0,5%), рвота (1,1%, 0,3%).
Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 9,5%, плацебо - 0,9%).
Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ
В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии ситаглиптином в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (ситаглиптин + пиоглитазон - 1,1%, пиоглитазон - 0,0%), симптоматическая гипогликемия (0,4%, 0,8%).
Комбинирование с агонистами PPAR-y и метформином
По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении ситаглиптином (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо сросиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления:
На 18 неделе наблюдения:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).
На 54 неделе наблюдения:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).
Комбинирование с инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления:
связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (ситаглиптин + инсулин (с или без метформина) - 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина)- 5,3%), грипп (1,2%, 0,3%), головная боль (1,2%, 0,0%).
В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой >1% в группе лечения ситаглиптином (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.
Панкреатит
В обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "С осторожностью. Панкреатит", а также "Исследование по оценке сердечно­сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)" ниже).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения ситаглиптином не наблюдали.
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)
В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м ), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1С и контролю сердечно­сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента в возрасте 75 лет и старше (970 принимали ситаглиптин, и 1034 - плацебо). Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.
В популяции пациентов, которым было назначено лечение ("intention-to-treat"), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 4,0% у пациентов, принимавших плацебо.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и принно- следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся:
реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.
Изменения лабораторных показателей
Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.
Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5-5,5 мг/дл) у пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрировано не было. Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном дл

2 года.