ЭСМИЯ 5МГ. №28 ТАБ.

Улипристал

таблетки

28

Эсмия назначают внутрь по 1 таблетке 1 раз/сутки. независимо от приема пищи в течение не более 3 месяцев. Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.Отсутствуют данные о лечении свыше 3 месяцев или повторных курсах терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.В случае пропуска очередного приема следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует возобновить обычный режим приема. У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток стяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения. У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток сумеренной или тяжелой печеночной недостаточностьюпри невозможности постоянного наблюдения. Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Улипристал - синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.

Эндометрий
Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома
Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз
При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.
При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Доклинические данные по безопасности
В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.
Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.
В исследованиях, проведенных на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.
В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).

По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.
В рамках еще одного исследования Фазы 3, в ходе которого пациентки получали по 2 курса терапии улипристалом 10 мг продолжительностью 3 месяца, частота аменореи была сопоставима в конце обоих курсов терапии. Уменьшение объема лейомиомы, зарегистрированное во время первого курса, сохранялось во время второго курса. С учетом результатов ранее проведенных исследований эффективность препарата в дозе 5 мг во время первого курса терапии будет такой же во время второго курса терапии, аналогично дозе 10 мг.

Несмотря на ограниченное число пациенток, завершивших четыре 3 месячных курса лечения, полученных данных по безопасности достаточно для обоснования одного дополнительного 3 месячного курса терапии в предоперационном периоде.

Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема Cmax 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приема Cmax составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC0-∞ - 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения Cmax (от медианы 0.75 часа до 3 часов) и 25% повышению AUC0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала.

Распределение
Улипристал в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности.
Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала.

Метаболизм
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение
Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

• повышенная чувствительность к улипристала ацетату или любому из вспомогательных веществ препарата Эсмия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;
• рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы;
• продолжительность терапии свыше 3 месяцев (в связи с отсутствием данных по безопасности при более длительном применении);
• бронхиальная астма, тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, бронхиальной астме.

Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (82.2%), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были легкими или умеренными (94.9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99.3%) и разрешались самостоятельно.

В ходе двух исследований III фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны психики: часто - эмоциональные расстройства; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль* (*- см. Описание отдельных побочных реакций); нечасто - головокружение.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - акне, повышенная потливость; нечасто - поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах; нечасто - боли в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:очень часто - аменорея, утолщение эндометрия*, приливы*; часто - метроррагия*, киста яичника*, напряженность/болезненность молочных желез, тазовая боль; нечасто - разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желез.

Со стороны организма в целом: часто - отеки, повышенная утомляемость; нечасто - астения.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации холестерина в крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Описание отдельных побочных реакций

Утолщение эндометрия

У 10-15% пациенток, получавших улипристала ацетат, может происходить утолщение эндометрия (>16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме пациенткой улипристала ацетата при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

Приливы

Приливы отмечались у 12.7% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10.5% умеренных или тяжелых) для группы улипристала ацетата и 60.4% (39.6% умеренных или тяжелых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1.0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо.

Головная боль

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 6.4% пациенток.

Киста яичника

У 1.5% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Маточное кровотечение

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C

2 года

Уточняйте в Аптеке