Внешний вид товаров может отличаться от изображений в рекламных материалах, в том числе на данном сайте.
Бренд:
РЕДДИСТАТИН
МНН:
Розувастатин
Фармакотерапевтическая группа:
гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
КодАТХ: С10АА07
Фармакологические свойства
Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ферменты, превращающего З-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (XC-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, XC-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), см. таблицу 1, снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимального возможного эффекта.
Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при дальнейшем регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по Фредриксону). Среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией На и ПЬ типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация XC-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация XC-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение шести недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС- ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).
У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10 % за период более 10 лет), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий - ТКИМ, розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием -0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал (CI): от -0,0196 до -0,0093; р < 0,001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Результаты проведенного исследования по применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) для первичной профилактики показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44%о. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата.
Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включающего смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48 % - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20 % в группе розувастатина.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450.
Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (T1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %).
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных. Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Стах) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза.
Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина (у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью). У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 C.521TT ABCG2 С.421СС.
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг:
• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (поскольку препарат содержит лактозу);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
• пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для суточной дозы 40 мг:
• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, миопатия в анамнезе (включая наследственные формы), миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерный прием алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов, применение у пациентов монголоидной расы);
• одновременный прием циклоспорина;
• у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
• применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
С осторожностью
Для суточной дозы 5 мг. 10 мг и 20 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Для суточной дозы 40 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.
Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять розувастатин у детей до 18 лет.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер,
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (1/10 - 1/100 назначений); нечасто (1/100 - 1/1000 назначений); редко (1/1000 - 1/10 000 назначений), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко - тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто - головная боль, головокружение; очень редко - периферическая нейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна - нарушение сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения.
Нарушения со стороны психики
Частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто - запор, тошнота, боль в животе; нечасто - рвота; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко - транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов; очень редко - гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Частота неизвестна - кашель, одышка.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек. Нарушения со стороны эндокринной системы Часто - сахарный диабет 2 типа.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (у пациентов, получавших лечение в дозах > 20 мг в сутки); очень редко - артралгия, тендопатии, возможно с разрывом сухожилий; частота неизвестна - иммунноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивена-Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто - протеинурия (с частотой более 3% у пациентов, получающих дозу 40 мг), уменьшающаяся в процессе терапии и не связанная с возникновением заболевания почек, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко - гинекомастия.
Влияние на показатели лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто - преходящее дозозависимое повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы-КФК (при повышении более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена), повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; частота неизвестна -нарушение функции щитовидной железы, повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы.
Прочие
Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
Применение некоторых статинов
Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении некоторых статинов: эректильная дисфункция; единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении; сахарный диабет 2 типа: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертония в анамнезе.