КОЗААР 50МГ. №14 ТАБ. П/П/О /МЕРК ШАРП/

Козаар - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан - 1.7 %, плацебо - 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.

При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут. наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения Cmax препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1 -рецепторов ангиотензина II , он не ингибирует АПФ, киназа II - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут. в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут. не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.

Фармакокинетика:  Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут. не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активный метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14С, примерно 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 раза (соответственно) больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина AUC у больных, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Повышенная чувствительность к препарату Козаар.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при проведении контролируемых клинических испытаний головокружение наблюдалось чаще, чем при применении плацебо; наблюдались также ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. 

Со стороны лабораторных показателей: при проведении контролируемых клинических испытаний значимые изменения стандартных лабораторных показателей в редких случаях были связаны с приемом Козаара. Отмечались гиперкалиемия (калий сыворотки более 5.5 мэкв/л) у 1.5% больных, повышение уровня АЛТ. 

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая отеки лица, губ, глотки и/или языка), крапивница. 

Со стороны пищеварительной системы: диарея. 

Со стороны ЦНС: мигрень. 

Дерматологические реакции: зуд. 

Прочие: нарушения функции почек, миалгии. 

В большинстве случаев Козаар хорошо переносится, побочные эффекты носят слабый и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с плацебо.